![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png){kind=small}
verba1501Американские ученые выяснили, что противовирусный и, одновременно, антипаркинсонический дофаминэргический препарат амантадин существенно улучшает состояние пациентов с травмой головного мозга и ускоряет темпы их выздоровления. Результаты этого исследования опубликованы в New England Journal of Medicine.
Амантадин был одобрен в 1960-х годах для лечения гриппа. В дальнейшем было установлено, что препарата взаимодействует с допаминовой системой головного мозга, после чего амантадин был включен в перечень препаратов для лечения болезни Паркинсона, и весьма успешно справлялся с этой задачей. По словам автора исследования Джозефа Джиачино (Joseph Giacino) из Бостонского реабилитационного госпиталя, врачи уже какое-то время используют амантадин в комплексном лечении травм головного мозга, однако до сих пор не было проведено ни одного исследования эффективности этого препарата.
В настоящем исследовании приняли участие 184 пациента с травмой головного мозга, их средний возраст составил 36 лет. Треть из них находилась в так называемом «вегетативном» состоянии, когда большую часть времени пациент находится без сознания. Пациентов рандомно разделили на 2 группы — в течение 4 недель одна группа получала амантадин, а другая — плацебо.
Улучшение состояния было отмечено у обеих групп пациентов, однако у группы, получавшей амантадин, выздоровление шло заметно быстрее. Восстановление их нервной системы, рефлексов и других неврологических показателей происходило буквально на глазах. При этом отмена амантадина замедляла скорость выздоровления. Ученые говорят, что следующая задача для них — рассчитать точную дозу и курс приема препарата, а также установить, сможет ли амантадин помочь в восстановлении сознания пациентов, перенесших инсульт.
Как же действует амантадин?
Новая информация о том, как работает лекарство амантадин (amantadine), может облегчить химикам разработку новых противогриппозных препаратов.
Амантадин – противовирусный и, одновременно, антипаркинсонический дофаминэргический препарат. Первоначально он был предложен в качестве противовирусного средства, эффективного в отношении вирусов гриппа типа А2. В дальнейшем была обнаружена его эффективность при паркинсонизме.
В группе Хонга обнаружено, что амантадин в терапевтически значимых концентрациях связывается (сверху по центру) внутри канала M2 (затененный фрагмент), а также, при увеличении концентрации препарата – вне канала (снизу справа и слева). (Рисунок из Nature 2010, 463, 689)
Исследование было проведено группами Мея Хонга (Mei Hong) из Университета Айовы и Уильяма ДеГрадо (William F. DeGrado) из Университета Пенсильвании. Химики надеялись, что им удастся поставить точку в давнем споре о механизма действия лекарства, однако им это не удалось.
Начало споров о механизме действия препарата датируется 2008 годом, когда результаты, независимо полученные специалистом по структурной биологии из Гарварда Джеймсом Чу (James J. Chou) и ДеГрадо, показали, что амантадин и близкий по структуре препарат римантадин (rimantadine) связываются с различными положениями протонного канала М2 вируса гриппа типа А. Структурное сходство обоих препаратов и различное место их связывания с фрагментами вируса добавило неопределенности в вопрос о механизме действия этих лекарственных веществ.
Оба препарата, и аманатдин, и ремантадин были одобрены для применения в клинической практике, однако в последнее время все реже и реже назначаются терапевтами, так как многие штаммы вируса приобрели резистентность к их действию. Исследователи полагают, что изучение особенностей взаимодействия лекарство-M2 может решить проблему резистентности. Два других противогриппозных препарата – озельтамивир и занамивир взаимодействуют с другим фрагментом вируса – белком нейраминидазой.
В 2008 году рентгеноструктурный анализ позволил ДеГрадо определить, что амандатин связывается с внутренней полостью канала M2 вблизи от аминокислотного остатка, напрямую связанного с появлением резистентности, было предположено, что амантадин просто блокирует работу протонного канала. В группе Чу методом было обнаружено, что при занчительной концентрации римантадина препарат связывается с внешней поверхностью канала М2, Чу предположил, что механизм действия римантадина можно объяснить, прибегая к модели аллостерического ингибирования.
В новой работе Хонг и ДеГрадо применили твердотельный ЯМР для анализа взаимодействия канал M2-амантадин в фосфолипидных двойных слоях, более напоминающих клеточные мембраны, чем ранее использованные для этого мицеллы. Было обнаружено, что при оптимальной фармакологической концентрации, составляющей одну молекулу амантадина на одну молекулу М2, амантадин связывается с внутренней полостью канала, при избытке амантадина он может связываться как внутри, так и снаружи канала. Хонг отмечает, что «внешнее» связывание молекулы реализуется только при избыточной концентрации лекарства, и не может рассматриваться как модель для дальнейших фармацевтических исследований.
Специалист по молекулярной и клеточной биологии Северо-западного Университета Роберт Ламб (Robert A. Lamb) заявляет, что результаты исследования можно расценивать как успешное решение задачи, добавляя, что гипотеза аллостерического ингибирования, которое основано на связывании лекарственного препарата с внешней поверхностью может быть отброшена.
Тем не менее, выдвинувший в свое время эту гипотезу Чу, не согласен. Он отмечает, что не видит в работах коллег достаточного свидетельства в пользу того, что «внутреннее» связывание амантадина не является артефактом, проявившимся благодаря выбранным Хонгом и ДеГрадо экспериментальным условиям.
Источник: Nature 2010, 463, 689
